Docteur
Marc Ansari

Role of the Fanconi anaemia pathway genes in determining clinical response to myeloablative conditioning regimen with busulfan and cyclophosphamide in children receiving a hematopoietic stem cell transplantation

Une greffe de moelle osseuse est toujours précédée d’un traitement dit de conditionnement, dont le but est de détruire le maximum de cellules tumorales. Le traitement de conditionnement le plus classique en oncopédiatrie est l’association du busulfan et de cyclophosphamide. Ces deux molécules agissent principalement en interférant avec l’ADN des cellules cancéreuses, induisant leur mort par apoptose. Cependant, les résultats obtenus sont très variables d’un patient à l’autre. Une des hypothèses pour expliquer cette différence est l’existence au sein de toutes les cellules, y compris au sein des cellules tumorales, « d’outils de réparation » capables de réparer les dégâts causés à l’ADN par le busulfan et le cyclophosphamide. L’hypothèse posée dans ce travail est que certains de ces « outils de réparation » sont exprimés différemment d’un patient à l’autre et que cette expression différentielle pourrait contribuer à expliquer les différences de pronostic d’un patient à l’autre. En bref, la présence de « bons outils de réparation » permettrait à la cellule tumorale de se défendre, avec de ce fait un moins bon pronostic pour le patient.

• Sur un collectif de 200 patients fournis par l’EBMT, le Docteur Ansari et ses collègues souhaitent analyser le polymorphisme de certains outils de réparation (BRCA1, RAD51, ATM et FANCD2).

• Projet novateur, explorationnel, basé sur l’expertise biologique du principal investigateur.

• Projet tout à fait réalisable dans le contexte HUG et dans le contexte de cette équipe de recherche.

• Projet pouvant mener à une évaluation prospective de ces paramètres dans le cadre d’études de plus grande ampleur.

Professeur
Thomas Lecompte

Etude protéomique des plaquettes des néoplasies myéloprolifératives Philadelphie (bcr-abl) négatives

La polyglobulie primitive, la thrombocytopénie essentielle et la myélofibrose sont 3 maladies se regroupant dans les néoplasies myéloprolifératives bcr-abl négatives (leucémies chroniques). Ces 3 affections se compliquent de thromboses (artérielles et veineuses) et de problèmes hémorragiques. Ces complications entravent gravement la qualité de vie des patients et peuvent limiter l’administra-tion des thérapeutiques. Leur physiopathologie est totalement inconnue.
Dans ce projet, les Professeurs Lecompte et Sanchez se proposent d’essayer de comprendre ces complications de thrombose et d’hémorragie en analysant les composants protéiques (protéomiques des plaquettes de ces patients). L’idée est d’identifier des protéines candidates qui pourraient expliquer la dysfonction plaquettaire chez ces patients.

Professeur
Marguerite Neerman-Arbez

Role of micro-RNAs in the post-transcriptional regulation of fibrinogen gene expression

Le fibrinogène est le précurseur de la fibrine, permettant la formation du caillot sanguin. Sa synthèse est assurée par les cellules du foie appelées hépatocytes. Son taux dans le sang est variable, est actuellement considéré comme un facteur de risque important des maladies cardio-vasculaires. Depuis plusieurs années, l’équipe du Prof. Neerman-Arbez s’intéresse donc à comprendre les mécanismes de régulation de cette molécule.
Dans les travaux antérieurs soutenus par la Fondation (2 articles dans Blood en 2010 et 2011), cette équipe a démontré que certains micro-RNAs (en particulier les micro-RNAs-29) jouent un rôle important dans l’expression de ces gènes. L’objectif du projet est de comprendre les mécanismes par lesquels ces molécules sont impliquées dans la régulation du fibrinogène. Des résultats préliminaires démontrent en effet, que les micro-RNAs n’agissent pas directement sur la séquence régulatrice du fibrinogène, mais agissent au niveau de cible(s) intermédiaire(s).

Professeur
Olivier Spertini

Role of selectin ligands in leukemia cell adhesion and proliferation

Depuis plusieurs années, le Prof. Spertini analyse l’importance du microenvironnement dans le comportement des leucémies. Les cellules leucémiques, comme toutes les cellules tumorales, cohabitent avec des cellules normales, dont elles essayent de se nourrir. C’est ce que l’on appelle le microenvironnement tumoral. Parmi les molécules impliquées dans la discussion entre cellules normales et cellules leucémiques, les sélectines, exprimées par les cellules endothéliales, les plaquettes ou les cellules immunitaires, jouent probablement un rôle important. Dans ce projet, le Prof. Spertini souhaite explorer les conséquences intra-cellulaires des interactions entre les sélectines (sur les cellules normales) et leurs ligands (exprimés par les cellules leucémiques). Ces travaux vont permettre d’évaluer l’importance de cette interaction dans la prolifération des cellules, leur différentiation ou encore leur migration.

Docteur
Séverine Tabone-Eglinger

Analysis of gain-of-function mutants of Shp-2 found in Juvenile Myelomonocytic Leukemia on the signaling and clustering of membrane-restricted c-kit receptor

La moelle osseuse doit produire plusieurs dizaines de milliards de cellules par semaine. Depuis quelques années, on sait que cette production est assurée par des cellules souches qui se logent dans la moelle osseuse dans des sites appelés « niches hématopoïétiques ». Au cours des dernières années dans le cadre de travaux soutenus par la Fondation, le Dr Tabone-Eglinger a montré que les molécules c-kit et kit-ligand (sorte de clé-serrure) jouaient un rôle très important dans le maintien fonctionnel de cette niche hématopoïétique, permettant le renouvellement constant des cellules de la moelle et du sang.
Le projet actuel consiste à exploiter ces données pour comprendre le comportement d’une leucémie de l’enfant appelée « leucémie myélomonocytaire juvénile ». Cette leucémie garde un pronostic défavorable avec seulement 50% de guérison après allogreffe de moelle osseuse et une mortalité bien plus élevée sans allogreffe. Cette leucémie se caractérise par l’infiltration d’organes inhabituels (foie, rate, poumons) et un appauvrissement progressif de la moelle. De façon très intéressante, cette leucémie se caractérise par des mutations activatrices de Sh-2, une phosphatase qui stimule des voies d’activation des cellules leucémiques et qui interagit avec le couple kit-ligand / c-kit. L’hypothèse est donc que la présentation clinique et le comportement particulier de ces leucémies sont directement liés à leur capacité de perturber la niche hématopoïétique via le rôle de Sh-2 sur le couple kit-ligand / c-kit. Si cette hypothèse est confirmée par les travaux proposés, cela ouvrira non seulement la possibilité de traitements pour cette leucémie de l’enfant, mais permettra d’envisager également des stratégies thérapeutiques pour plusieurs cancers qui activent les mêmes voies de signalisation.